Investigacióned del laboratorio del Centro de Alzheimer y Cognición de CU

Las personas con artritis reumatoide tienen un riesgo reducido de aproximadamente 8 veces de desarrollar la enfermedad de Alzheimer. Después de probar varias citocinas proteicas reguladas al alza en la sangre de pacientes con artritis reumatoide, el equipo del Dr. Potter identificó al factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) como un candidato, cuya regulación al alza puede explicar el riesgo reducido de enfermedad de Alzheimer en personas con artritis reumatoide. Luego encontraron que el tratamiento con GM-CSF redujo la patología de la EA y revirtió por completo el deterioro cognitivo en un modelo de ratón de la enfermedad de Alzheimer. Y luego descubrieron que GM-CSF mejoraba la cognición en pacientes con trasplante de médula ósea. Esto llevó al diseño de los ensayos clínicos en curso con Leukine® (CSF GM humano recombinante), de los cuales se obtendrán muestras para examinar el impacto de GM-CSF en diversas métricas de la función del sistema inmunológico. También estamos utilizando los modelos animales más avanzados de la enfermedad de Alzheimer para investigar el mecanismo de acción del GM-CSF. La innovación de este proyecto reside en el hecho de que, a diferencia de las estrategias terapéuticas centradas en reducir la carga de amiloide en la enfermedad de Alzheimer, el GM-CSF podría convertirse en la primera terapia para la enfermedad de Alzheimer que se dirija a los procesos inmunitarios acompañantes.

Además de perder muchas células cerebrales a medida que avanza la enfermedad, los pacientes con enfermedad de Alzheimer muestran una capacidad cada vez menor para utilizar el azúcar en sangre (glucosa) para alimentar sus células cerebrales restantes. Este problema asociado con la enfermedad de Alzheimer con la regulación del azúcar en sangre se ha denominado "diabetes tipo 3". Sin embargo, las razones de este problema han permanecido relativamente inexploradas. A través de nuestra investigación en el Centro de Cognición y Alzheimer de CU, hemos descubierto una causa importante de este defecto relacionado con la proteína clave de la enfermedad de Alzheimer beta amiloide y la proteína motora Kinesina-5 dependiente de microtúbulos. Como resultado de este problema, las neuronas no pueden detectar la insulina e importar el azúcar en sangre, que es necesario para sus funciones esenciales. Nuestro objetivo es este mecanismo para desarrollar nuevos medicamentos que puedan revertir la diabetes tipo 3 de la enfermedad de Alzheimer, con el objetivo de proteger contra la pérdida de células cerebrales.

Cuando los cromosomas no se segregan adecuadamente durante la división celular, las células hijas resultantes tendrán un número anormal de cromosomas y se denominan "aneuploides". Cuando las neuronas se vuelven aneuploides, son propensas a la degeneración. Nosotros y otros hemos descubierto que la muerte de las neuronas aneuploides probablemente subyace a la mayor parte de la neurodegeneración y la pérdida de células nerviosas tanto en la enfermedad de Alzheimer como en la demencia frontotemporal. En la enfermedad de Alzheimer, la muerte de las células neuronales es causada por la propia proteína beta amiloide, que inhibe la actividad de la kinesina-5, una proteína motora dependiente de microtúbulos necesaria para la mitosis y otras funciones celulares. Actualmente estamos analizando la aneuploidía en otras formas de enfermedad neurodegenerativa y estamos probando nuevos fármacos capaces de prevenir defectos

de segregación errónea de cromosomas en cultivos celulares y modelos animales de la enfermedad de Alzheimer.

Además de la edad, la herencia de la forma que codifica la ApoE4 del gen de la apolipoproteína E (APOE) es el factor de riesgo más importante para desarrollar la enfermedad de Alzheimer. Hemos descubierto un mecanismo por el cual ApoE actúa para promover la enfermedad de Alzheimer: se une al péptido beta-amiloide y lo convierte en especies tóxicas que matan neuronas y causan neurodegeneración, siendo la forma ApoE4 la más perjudicial. Estamos utilizando enfoques complementarios para identificar fármacos que eviten que la ApoE promueva esta vía neurodegenerativa en la enfermedad de Alzheimer.

La investigación de nuestro grupo y de otros ha demostrado que el enriquecimiento ambiental y el ejercicio pueden conducir a una mejor cognición en un modelo de ratón de la enfermedad de Alzheimer, y la evidencia creciente sugiere que es probable que se produzcan beneficios similares en humanos. Hemos descubierto y publicado nuestro hallazgo de que un fármaco conocido, llamado Rolipram, puede imitar los beneficios del enriquecimiento ambiental en un modelo de ratón de la enfermedad de Alzheimer. Creemos que este enfoque único tiene un gran potencial para traducirse en aplicaciones para personas con enfermedad de Alzheimer.

Tanto nosotros como otros hemos demostrado que tanto la cafeína como la melatonina, dos remedios seguros de venta libre, previenen y / o revierten los déficits cognitivos de la enfermedad de Alzheimer en modelos de ratón de la enfermedad. Continuamos investigando estos hallazgos utilizando modelos complementarios adicionales de la enfermedad de Alzheimer, antes de iniciar los ensayos clínicos.